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菌群移植缓解难治性IgA肾病的首例报告

2022-09-23

文献简介

菌群移植缓解难治性IgA 肾病的首例报告

Alleviation of refractory IgA nephropathy by intensive fecalmicrobiota transplantation: the first case reports

期刊名称：RENAL FAILURE 时间：2021 年 6 月 16 日影响因子：1.985

01 背景

IgA肾病(IgAN)是最常见的原发性肾小球疾病，每年全球发病率为25/100000人。目前IgAN发病的主要原因是以半乳糖缺乏IgA1 (GdIgA1)为特征的免疫复合物沉积在肾小球系膜区，导致肾脏损害。越来越多的证据表明，肠道微生态失调在IgAN中的发病中发挥作用。动物实验表明，GdIgA1的产生依赖于肠道共生菌。基因研究显示，与IgAN相关的风险等位基因也与肠道屏障功能障碍和对病原体的黏膜免疫反应调节有关。回肠远端释放的布地奈德可降低IgAN患者的蛋白尿原理是促进肠黏膜免疫的恢复。鲁比前列酮通过调节肠道菌群失调和降低尿毒症的毒素也缓解了2例IgAN患者的蛋白尿和肾功。菌群移植（FMT)在治疗其他菌群失调相关性疾病是安全有效的。但目前尚无FMT用于IgAN治疗的报道。

02 研究结果

通过中国第四军医大学西京医院临床试验伦理委员会批准并且每位患者均签署了知情同意后对两名伴有肠道菌群失调的难治性IgAN患者进行了FMT治疗。

病例1

患者A，女，48岁，因肾功能不全及持续性重蛋白尿转至西京医院肾内科。

体格检查:身高165cm，体重60kg，血压135/72mmHg。24小时尿蛋白(24-hUP)2605mg，血清肌酐(sCr) 106mmol/ L，血清白蛋白(sAlb) 32.8g/L，肾小球滤过率(eGFR) 51.0mL/min/1.73m²。肾活检示IgAN (Lee III,M1E1S1T0-C1)。

她最初于1997年出现肉眼血尿，但未接受任何治疗。2006年7月24-hUP2300mg，尿潜血(2+)，给予盐酸苯那普利并逐渐增加到最大耐受剂量，还是双下肢和眼睑间歇性水肿。因为担心激素的副作用，她拒绝使用糖皮质激素治疗。2017年5月开始服用他克莫司(2mg,一天两次)和缬沙坦氨氯地平(1片，每日1次)治疗。他克莫司于2017年7月1日降至1mg (一天两次)，并因严重手颤于2018年2月11日停用。病情不容乐观，她蛋白尿到了2089 mg左右，sCr增加到128mmol/L。2018.04.26开始服用霉酚酸酯(MMF;0.5 g, 一天两次)。在1个半个月后因强烈的胃肠不适停用MMF。那时候24-hUP2020mg和尿潜血4+。她对免疫抑制药物反应差和不耐受(table S1)符合难治性IgAN诊断，一个月的药物洗脱期后给予FMT治疗。

图1

图1：患者A的治疗时间轴，FMT治疗前，治疗期间和治疗后的Alpha多样性、Beta多样性和24小时尿蛋白。

（A）患者A的治疗时间轴。时间轴显示患者A治疗过程中的主要临床事件，M：月；FK506：他克莫司；MMF：霉酚酸酯；FMT：菌群移植。
（B）Alpha 多样性（Chao 指数），指特定区域或生态系统中的多样性，是评价患者A肠道微生物群丰度和均匀性的综合指标，黑点代表在患者 A 在FMT之前（A_Pre）、期间（A_FMT）和 FMT之后（A_Post）不同时间点的大便样本。
（C） Beta多样性（PCOA指数），反映患者A肠道微生物群落之间的显著微生物群落差异，红点代表捐赠者的样本：蓝色方块表示患者A FMT之前（A_Pre、蓝色方块）、绿色三角形表示患者A FMT期间（A_FMT）、黄色钻石表示患者A FMT 后（A_Post）收集的大便样本。

（D）患者 A FMT之前、期间和之后的24小时尿蛋白情况。红线表示趋势。

根据Sudarshan Paramsothy等的方案，对患者A连续进行FMT40次(每天200 mL，每周5d)，随后5个月再进行57次(每天200mL, 10-15d/月)。在FMT治疗和随访期间给予缬沙坦氨氯地平。选择2名健康青年男子捐献新鲜粪便。患者在停止治疗后随访6个月(图1(A))。24-hUP在FMT期间和之后呈缓慢下降趋势，97次FMT后下降37.0%，在FMT后3个月不到基线的一半，达到部分临床缓解。与基线相比，治疗和随访后sAlb分别增加了21.9和32.6%，改善了蛋白质的丢失情况。sCr和eGFR在基线附近波动，表明在治疗过程中和治疗后肾功能稳定(图1(D))。

A患者肠道生物多样性发生改变，alpha多样性较低[图1(B)]，[见Tables S3、S6和图1(C)]，这在FMT期间和之后是相反的。此外，在FMT期间发现变形菌门丰度下降，而普雷沃菌属丰度增加(见Tables S3）。在住院期间FMT治疗期间患者四肢及身体出现红色丘疹经皮肤活检提示示海绵状皮炎)并且感染A型流感病毒经适当治疗后流感也治愈。

病例2

患者B为一名32岁女性，因持续性大量蛋白尿就诊。

体格检查:身高165cm，体重55kg，血压110/65mmHg。24-hUP 1320mg，sCr 100mmol/L，sAlb 37.8g/L，eGFR 59.2mL/min/ 1.73m²。

她最初于2016年4月发现泡沫尿，并在当地医院接受肾活检诊断为IgAN (Lee III)，当时24-hUP 3614.7mg，尿潜血(+)， sCr 61mmol/L, sAlb 33.6g/L。强的松(60mg，每日1次)、环磷酰胺(静脉注射，每4周1 g)、坎地沙坦(4mg，每日1次)连续3个月。24-hUP并没控制住，波动在4277.8和6320.8mg之间。于是给予他克莫司(2mg，每日一次)、泼尼松和厄贝沙坦(150mg，每日一次;逐渐增加至最大耐受剂量)，服用了一年。2017年8月，24-hUP降至840毫克后边未再进一步下降。同时，她出现了严重的震颤和脱发。2018年3月，她开始服用MMF(0.75g, b.i.d) 3个月后24-hUP仍未下降，sCr上升至100mmol/L, sAlb降至37.8g/L。免疫抑制治疗未能进一步改善她的病情，符合难治性IgAN诊断(补充内容，表S4)。停药3个月后，24-hUP增加至2490mg, sAlb下降至32.6g/L。给予FMT治疗6个月共60次(每日200mL, 10-15d/月)，随访6个月(图2(A))。在FMT治疗和随访期间给予缬沙坦。

24-hUP在FMT期间呈快速下降趋势，10次FMT后下降到低于基线的一半，60次FMT后下降到62.8%，达到部分临床缓解，一直维持到第三个月随访。同时，治疗和随访后sAlb分别升高了19.6和29.1%，肾功能稳定(图2 (D))。FMT前后肠道菌群参数变化与A患者相似，另外还有疣微菌门减少[图2(B,C);Table S5、S6和S3]。患者在接受FMT治疗后4小时内出现每日1次腹泻，连续3天，无进一步加重。患者每次在结肠镜下置入经内镜肠管时均有短暂但严重的不适，第六次选择保留灌肠。

图2

图2：患者BFMT前、中、后的治疗时间轴、Alpha多样性、Beta多样性和24小时尿蛋白。

(A)患者b的治疗时间轴。时间轴显示患者b治疗过程中发生的主要临床事件。M:月；CTX:环磷酰胺；FK506:他克莫司；MMF: 霉酚酸酯；FMT：粪便菌群移植。
(B) B患者肠道菌群α多样性(Chao指数)。黑点代表B患者FMT前(B_Pre)、FMT中(B_FMT)和FMT后(B_Post)采集的不同样本。
(C)患者b肠道菌群β多样性(PCOA指数)。红点代表供体样本；患者B在FMT前(B_Pre，蓝色方块)、FMT期间(B_FMT期间，绿色三角形)和FMT后(B_Post，黄色菱形)的样本。

(D)B患者FMT前、中、后24小时尿蛋白。红色实线表示趋势。

03 总结语

这是第一例关于FMT治疗难治性IgA 肾病的报告，FMT耐受性良好，两例患者均未发生严重不良事件。尽管缓解情况不同，但这一发现表明与免疫抑制策略相比，FMT对难治性IgAN患者的疗效令人鼓舞。两名患者出现的肠道生态失调可能与疾病或药物治疗有关，通过FMT恢复了肠道生态失调，与基线相比，多样性增加，肠道微生态组成更加平衡。这两名患者接受的是不同的FMT方案，目的是探索最佳剂量。FMT疗程越长，疗效越稳定，这可能为后期临床试验提供一个基本概念，需要进一步验证。除了每次结肠镜下置入经内镜肠管时出现不适，耐受性良好。患者A在治疗期间出现皮疹，可能是FMT引起的免疫的不良反应。FMT对恢复肠道微生态多样性和微生态是有效安全的，并已被应用于几种与肠道微生态失调相关的疾病的治疗。因此，FMT可以安全有效地治疗肠道菌群失调的IgAN。在两名患者中，FMT前的患者变形菌门丰度和普雷沃氏菌属丰度下降这一情况与既往研究一致。IgAN患者的肠道微生物改变显著，普雷沃氏菌sp、普雷沃氏菌copri和普雷沃氏菌9显著减少，而在FMT时这种肠道菌群的改变的逆转在一定程度上支持了我们的发现。在慢性肾病患者的血液微生物群中，变形菌门也增多了，这为肠道黏膜屏障破损细菌易位提供了证据。然而，肠道菌群失调和IgAN可能互为因果，菌群或微生态失衡在IgAN进展中发挥作用的机制值得进一步研究。

DOI：https://doi.org/10.1080/0886022X.2021.1936038